Mit ihrem vom Bayerischen Zentrum für Krebsforschung (BZKF) geförderten Projekt möchte Dr. Julia Krug vom Uniklinikum Würzburg (UKW) die Erfolgsrate von Immuntherapien gegen das maligne Melanom deutlich erhöhen. Bei jedem zweiten Betroffenen versagen zum Beispiel Anti-PD-1-Therapien. Die Naturwissenschaftlerin aus der Arbeitsgruppe Schmieder (Immundermatologie) erforscht, wie sich immunhemmende Makrophagen („Bad Guys“) umprogrammieren lassen, um Resistenzen zu überwinden. Für ihre Arbeit erhält sie ein einjähriges Stipendium über 100.000 Euro.

Das maligne Melanom, auch „schwarzer Hautkrebs“ genannt, zählt zu den aggressivsten Hauttumoren. Es weist die höchste Metastasierungsrate auf und ist die Ursache für den Tod von jährlich rund 3.000 Betroffenen in Deutschland. Fortschritte in der Behandlung wie zum Beispiel moderne Immuntherapien haben zwar die Überlebenschancen vieler Betroffener verbessert. „Doch bei jedem zweiten Patienten schlagen die Immuncheckpoint-Inhibitoren nicht an“, berichtet Dr. Julia Krug. Die 35-jährige Naturwissenschaftlerin aus der Dermatologie des Uniklinikums Würzburg (UKW) möchte die Erfolgsrate der Immuntherapien erhöhen. Für ihr Projekt „Überwindung der Anti-PD-1-Therapieresistenz durch gezielte Behandlung nicht ansprechender Melanome mit Mifepriston-Biokonjugaten“ hat sie gerade das Young Scientist Fellowship des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung (BZKF) erhalten.

„Ich hatte mich schon riesig gefreut, dass mein Projekt im lokalen Auswahlprozess Beachtung fand. Dass ich dann auch noch ausgewählt wurde, meine Arbeit vor einem standortübergreifenden Gremium in einer zehnminütigen Präsentation vorzustellen, und schließlich sogar das Stipendium gewonnen habe, ist eine tolle Wertschätzung meiner Arbeit“, so die Preisträgerin. Insgesamt wird an den sechs bayerischen Unikliniken jeweils ein Projekt für die Dauer eines Jahres mit 100.000 Euro gefördert.

Neue Strategien zur Überwindung der Anti-PD-1-Therapieresistenz bei malignen Melanomen

Um ihr Vorhaben zu schildern, holt Julia Krug etwas aus. Im Jahr 2018 wurde der Nobelpreis an zwei Forscher verliehen, die die Immuntherapien, insbesondere die Checkpoint-Inhibitoren, revolutioniert haben. James P. Allison entdeckte das immunhemmende Molekül CTLA-4 und Tasuku Honjo den Rezeptor PD-1, der ähnlich wie CTLA-4 die T-Zell-Aktivierung hemmt. Wenn Krebszellen den passenden Liganden auf ihrer Oberfläche tragen, können sie sich mit dem entsprechenden Bremsmolekül auf den Immunzellen verbinden und diese stilllegen. Auf Basis dieser grundlegenden Erkenntnisse wurden Checkpoint-Inhibitoren entwickelt, also Medikamente, die verhindern, dass Krebszellen die „Immunbremse“ ziehen. Dadurch wird das patienteneigene Immunsystem reaktiviert und kann seiner eigentlichen Aufgabe nachkommen, den Krebs wirksam zu bekämpfen.

Bremsende Makrophagen umprogrammieren

Damit die Anti-PD-1-Therapie bei mehr als der Hälfte der Patientinnen und Patienten anschlägt, konzentriert sich Julia Krug auf bestimmte Zellen des Immunsystems: die Makrophagen. Der Begriff setzt sich aus den altgriechischen Wörtern makrós für „groß” und phagein für „fressen” zusammen und bedeutet „Riesenfresszellen”. Sie fressen und verdauen alles, was für den Körper potenziell gefährlich oder überflüssig ist. Zudem rekrutieren sie andere Immunzellen zur Unterstützung im Kampf gegen den Krebs. „Es gibt jedoch auch Makrophagen, die im Tumormikromilieu zu ‚Bad Guys‘ geworden sind und das Immunsystem derart bremsen, dass der Tumor weiterwachsen kann. Diese wollen wir finden und wieder zu ‚Guten‘ bekehren“, erläutert Julia Krug.

Prof. Dr. Astrid Schmieder, die Leiterin der Arbeitsgruppe Immundermatologie am UKW, hatte bereits Vorarbeit geleistet und verschiedene Marker für die immunsuppressiven Makrophagen entdeckt. „Dabei ist uns ein bestimmter Signalweg aufgefallen. Wenn wir diesen unterdrücken können, dann ändern die Makrophagen ihre Funktion und bekämpfen wieder den Tumor“, erklärt Astrid Schmieder, die sichtlich stolz auf ihre erfolgreiche Postdoktorandin ist. Die beiden Wissenschaftlerinnen werden oft als „Power Couple“ bezeichnet. Was sie eint, wie sie den Weg in die Forschung gefunden haben und mit welcher Leidenschaft sie ihren Projekten nachgehen, ist in den Porträts der Serie #WomenInScience nachzulesen: Universitätsklinikum Würzburg: Forschung: Women in Science – Forschende Frauen am UKW

Ein Kubikmillimeter kleine Quader aus Tumorprobe

Der Wirkmechanismus, der verhindert, dass der unheilvolle Signalweg in Makrophagen aktiviert wird, hat sich bereits in speziellen Mausmodellen bewährt. Nun möchte Julia Krug ihn an humanen Gewebeproben untersuchen. Hierzu arbeitet sie einerseits mit Melanom-Zelllinien aus den 1970er Jahren, andererseits mit frischem OP-Material. Letzteres wird in ein Kubikmillimeter kleine Quader geschnitten. Das entspricht der Größe eines Staubkorns oder einem Dreißigstel eines Wassertropfens. Diese Quader bringt sie dann mit ihren behandelten Makrophagen in eine Zellkultur, gibt Inhibitoren darauf und sieht innerhalb von drei Tagen, ob das Material auf die Therapie anspricht. „Und da wir ganz viele Quader aus dem Tumor haben, können wir weitere Mechanismen, Methoden und Behandlungsstrategien testen und die Ansprechrate vorhersagen“, schwärmt Julia Krug von diesem „tollen Tool“.

Bis dieser Ansatz jedoch standardisiert ist und man anhand einer winzigen Tumorprobe die optimale Behandlung für jede Patientin und jeden Patienten bestimmen kann, wird noch viel Forschungsarbeit nötig sein.