02.05.2016
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Fidaxomicin schont kommensale Darmbakterien und verbessert so die anhaltende Heilungsrate

Wenn das intestinale Mikrobiom z. B. nach einer Antibiotika-Therapie gestört ist, kann es zu einer Clostridium difficile-Infektion (CDI) kommen. Der Grund: In einer weniger diversifizierten Umgebung kann sich Clostridium difficile besser ansiedeln. Eine wesentliche Voraussetzung für eine anhaltend wirksame CDI-Therapie ist daher, die bakterielle Umgebung im Darm möglichst wenig zu beeinträchtigen. Während Fidaxomicin (Dificlir) gezielt gegen C. difficile wirkt und sich das Mikrobiom bereits während der Behandlung regeneriert, reduziert Vancomycin kommensale Darmbakterien, darunter Bacteroides-Spezies. Welche Konsequenzen das für die Therapieauswahl hat, diskutierten Experten bei einem von Astellas Pharma unterstützten Symposium im Rahmen des 122. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) in Mannheim.

Im menschlichen Darm befinden sich etwa 1.000 verschiedene Bakterien-Spezies, darunter zu großen Teilen Bacteroides- und Firmicutes-Spezies. Diese haben resorptive Aufgaben und schützen die Integrität der Mukosa, um beispielsweise enterale Pathogene abzuwehren. Wenn das Mikrobiom beispielsweise durch vorangegangene Antibiotikabehandlungen beeinträchtigt ist, kann es zu Clostridium difficile-Infektionen kommen. „Diese treten inzwischen immer häufiger auf und sind zu einem Drittel ambulant erworben,“ sagte Prof. Dr. Thomas Weinke vom Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Gastroenterologie und Infektiologie am Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam. Studien mit Mäusen haben gezeigt, dass sich bereits nach einer Einmal-Gabe von Clindamycin die Diversität des intestinalen Mikrobioms reduziert.1   Auch beim Menschen ist die intestinale Bakterien-Diversität noch vier Monate nach der Einnahme einer Dosis Clindamycin signifikant verändert.2

Fidaxomicin wirkt gezielt gegen C. difficile und schont die bakterielle Umgebung

„Clostridium difficile kann sich in einer wenig diversifizierten Umgebung besser ansiedeln sowie Sporen und Toxine bilden“, sagte PD Dr. med. Hans-Jörg Epple von der Medizinischen Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie an der Berliner Charité.

„Dementsprechend ist auch das Risiko für Rezidive erhöht, wenn das intestinale Mikrobiom gestört ist.“ Eine wesentliche Voraussetzung für eine anhaltend wirksame CDI-Therapie ist also, die bakterielle Umgebung im Darm möglichst wenig zu beeinträchtigen. Während Fidaxomicin gezielt gegen Clostridium difficile wirkt, reduziert Vancomycin, das nach wie vor als eine Standard-Therapie gegen CDI eingesetzt wird, zahlreiche kommensale Bakterien im Darm, darunter Bacteroides-Spezies.3

„Diese unterschiedlichen Wirkansätze von Vancomycin und Fidaxomicin spiegeln sich in den Ergebnissen der Zulassungsstudien von Fidaxomicin wider“, sagte Prof. Dr. Martin Storr, Zentrum für Endoskopie, Starnberg. Darin konnte Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin die Rezidivrate annähernd halbieren (13 % vs. 24,6 %, p<0,001). Dementsprechend fiel die anhaltende Heilungsrate (klinische Heilung ohne Rückfall in den folgenden 30 Tagen nach Therapieende) unter Fidaxomicin signifikant höher aus (78,6 % vs. 66 %, p<0,001).4

Bei der Therapieauswahl gegen CDI sollte der Arzt die folgenden Faktoren berücksichtigen, so Storr: „Die Therapie sollte schnell, sicher und schweregradgerecht sein, Rezidive vermeiden und die Mortalität senken. Außerdem ist es wichtig, im Verlauf der Behandlung die richtigen Entscheidungen zu treffen, falls eine erste Therapie sich als unwirksam erwiesen hat oder es zu einem Rezidiv kommt.“

Die im vergangenen Jahr von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) publizierte Leitlinie empfiehlt Fidaxomicin, sobald das Rezidivrisiko erhöht ist und zusätzliche Risikofaktoren für Komplikationen, wie beispielsweise eine Immunsuppression oder andere Komorbiditäten vorliegen.5  Als gesicherte Risikofaktoren für ein Rezidiv sollte der Arzt ein Alter von über 65 Jahren, die fortgesetzte oder eine erneute Antibiotikatherapie, ein vorangegangenes Rezidiv sowie das Vorliegen des Clostridium difficile-Subtyps Ribotyp 027 in seiner Therapiewahl berücksichtigen. „Bei diesem Subtyp kommt es zu einer massiv erhöhten Toxinproduktion, was neben der erhöhten Rezidivgefahr ein höheres Mortalitätsrisiko berge“, warnte Storr. Die Leitlinien empfehlen beim ersten und zweiten Rezidiv die Gabe von Fidaxomicin. Denn auch beim Rezidiv belegen die Zulassungsstudien zu Fidaxomicin ein nahezu halbiertes Risiko für ein weiteres Rezidiv.6  Aufgrund der besseren Therapieergebnisse und damit einhergehender kürzerer Liegedauer im Krankenhaus sei die Therapieentscheidung für Dificlir zudem wirtschaftlich. Pro Patient können durchschnittlich 2.397 Euro eingespart werden.7

Möglicherweise unerwünschte Langzeitwirkungen des Mikrobiomtransfers

Erst bei multiplen Rezidiven kann laut Leitlinie auch ein Mikrobiomtransfer in Erwägung gezogen werden. Eine erste Untersuchung an 16 Patienten mit rezidivierender CDI hatte gute Erfolge des Stuhltransfers gezeigt.8  Dennoch warnten die Experten beim DGIM-Symposium vor möglichen unerwünschten Langzeitwirkungen. Erste Fallbeispiele zeigen, dass nach einem Mikrobiomtransfer möglicherweise andere Erkrankungen, wie beispielsweise Adipositas oder Diabetes, auftreten können.

Quellen:

  1. Buffie CG et al. Infect Immun 2012;80:62-73
  2. Zaura E et al. mBio 2015;6:e01693-15
  3. Louie TJ et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261-3
  4. Duggan ST Drugs 2011;71:2445-56
  5. Hagel S et al. Z Gastroenterol 2015;53:418-59
  6. Cornely OA et al. Clin Infect Dis 2012;55 Suppl 2:S154-61
  7. Nathwany D et al. J Antimicrob Chemother 2014;69:2901-12
  8. van Nood E et al. N Engl J Med 2013;368:407-15

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