Epoetin alfa-Biosimilars: neue Option für Anämie-Therapie. „Similar Biological Medicinal Products“, (Biosimilars) sind Folgepräparate patentfreier Biopharmazeutika. Im August 2007 erhielt Epoetin alfa HExAl als eines der ersten Epoetin alfa-Biosimilars eine Zulassung in Europa. Mit dem Epoetin alfa-Biosimilar steht ein Medikament zur Verfügung, das in den zugelassenen Indikationen ein zum Referenzprodukt (Erypo) vergleichbares Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil aufweist. 

„Biosimilar und Referenzprodukt sind in der Behandlung der symptomatischen renalen Anämie und der Anämie bei Tumorpatienten in der Chemotherapie therapeutisch äquivalent und weisen ein vergleichbares Sicherheitsprofil auf,“ sagte Prof. Dr. Roland M. Schaefer, Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik und Poliklinik. Das Epoetin-Nachfolgeprodukt ermöglicht durch seinen günstigen Preis, der bis zu 38 % unter dem des Originalpräparates liegt ein signifikantes Einsparpotential bei einer vergleichbaren Therapiequalität.

Umfangreiches Studienprogramm

Zwei offene, randomisierte Phase-I-Studien mit gesunden Probanden untersuchten die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften des Epoetin alfa-Biosimilars im Vergleich zum Referenzpräparat. Über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten die Studienteilnehmer entweder das Biosimilar oder das Referenzpräparat, mittels intravenöser oder subkutaner Applikation (drei Mal pro Woche 100 IE/kg Körpergewicht). Als pharmakokinetischer Parameter wurde der Epoetinspiegel im Serum bestimmt. Zur Beurteilung der Pharmakodynamik wählten die Prüfärzte den Hämoglobinwert. Die Ergebnisse zeigten, dass das Biosimilarprodukt in Bezug auf den Epoetinspiegel und den Hämoglobinanstieg bioäquivalent zum Referenzprodukt ist – und zwar bei subkutaner und intravenöser Applikation, sagte Dr. Andrea Vetter, Gruppenleiterin Klinische Forschung, Hexal.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit, nach 1:1 Umstellung vom Referenzprodukt auf das Biosimilarprodukt, wurde eine Phase-III-Studie mit Hämodialysepatienten durchgeführt. Der randomisierten, doppelblinden Äquivalenzstudie ging eine Behandlung der 478 Probanden mit einer konstanten Dosis des Referenzpräparates über mindestens acht Wochen voraus. Der Hämoglobinspiegel lag stabil im Bereich 10–13 g/dL. Zu Beginn der Studie wurden die Patienten entweder auf die Biosimilar-Behandlung umgestellt oder in gleicher Dosierung mit dem Referenzprodukt weiterbehandelt. Die Applikation erfolgte drei Mal pro Woche intravenös über 28 Wochen. Nach Abschluss der doppelblinden Phase stellte man alle Patienten, die zuvor das Refrenzpräparat erhielten, auf das Biosimilar um. Es schloss sich eine unverblindete Nachbeobachtung über weitere 28 Wochen an. Ziel war die Erfassung der mittleren, absoluten Änderung des Hämoglobinwertes bis zum Ende der doppelblinden Studienphase in der 28. Woche. Ergebnis: In beiden Gruppen war der Patientenanteil, deren Hämoglobinwert während der gesamten doppelblinden Studienphase im Zielbereich von 10–13 g/dL lag, vergleichbar (Biosimilar = 80,7 %, Referenzpräparat = 81,4 %). Die Dosis blieb innerhalb des gesamten Untersuchungszeitraumes bei beiden Gruppen stabil. Auch in der Langzeitbehandlung über 56 Wochen konnten die Ergebnisse bestätigt werden. Die unerwünschten Ereignisse entsprachen dem Krankheitsbild des Nierenversagens bzw. waren typisch für eine Epoetin-Behandlung, das Sicherheitsprofil beider Behandlungen war vergleichbar. Epoetin-spezifische Antikörper oder klinische Anzeichen einer Erythroblastopenie konnten auch nach einer mehr als 12-monatigen Behandlung nicht nachgewiesen werden. Eine Umstellung vom Referenzpräparat auf das Biosimilarpräparat ist somit bei stabiler Dosierung möglich.

Eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Epoetin-Biosimilars bei Tumorpatienten mit Chemotherapie bedingter Anämie. 114 Patienten mit soliden Tumoren und einem Hämoglobinspiegel kleiner als 10 g/dL wurden subkutan entweder mit dem Biosimilarpräparat oder dem Referenzpräparat behandelt (randomisiert im Verhältnis 2:1). Die Prüfärzte stellten die Probanden auf eine Dosis von 150 IE/kg Körpergewicht ein. Die Applikation erfolgte drei Mal pro Woche, über einen Zeitraum von 12 Wochen. Primäre Zielsetzung der Studie war es, innerhalb der Biosi- milar-Gruppe den Patientenanteil zu bestimmen, der nach 5–12 Wochen Behandlung einen Hämoglobinan- stieg von mindestens 2 g/dL aufwies. Die Biosimilar-Gruppe zeigte eine Ansprechrate von 61,7 % (KI 48,2–73,9 %) und lag somit im Größenordnungsbereich der üblichen Ansprechraten für Epoetin-Präparate von 50–60 % und damit deutlich über den üblichen Plazeboraten von ca. 10 %. Die unerwünschten Ereignisse entsprachen dem Krankheitsbild von Tumorpatienten bzw. den Begleiterscheinungen einer Chemotherapie. Epoetin-spezifische Antikörper oder klinische Anzeichen einer Erythroblastopenie traten nicht auf, so Vetter weiter.

Anspruchsvoller Herstellungsprozess

Die aktive Substanz des Epoetin-Biosimilars wird aus Ovarialzelllinien des chinesischen Hamsters gewonnen, so genannten CHO-Zellen. Auf diese hat man zuvor das menschliche Erythropoetin-Gen mithilfe eines gentechnischen Prozesses übertragen. Biosimilars unterliegen denselben Qualitätsstandards wie das Referenzarzneimittel. Das schließt, neben der Entwicklung und Herstellung, auch die Qualität aller Ausgangssubstanzen, sowie Lagerung und Transport des Fertigproduktes mit ein, erklärte Dr. Carsten Brockmeyer, Leiter Hexal Biotech.