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10 Jahre Linezolid - Hocheffektiv gegen grampositive Erreger

05.09.2011 -

Linezolid (Zyvoxid) ist 10 Jahre nach der Zulassung weiterhin eine wichtige Therapieoption für nosokomiale und ambulant erworbene Pneumonien sowie komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen. Die Substanz ist bei grampositiven Bakterien hervorragend wirksam.

Das gilt auch für multiresistente Problemkeime wie z. B. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) oder Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), wo andere Antibiotika oft versagen. Mehrere große Surveillance-Programme belegen die extrem niedrige Resistenzrate grampositiver Problemerreger gegenüber Linezolid und demonstrieren, dass das erste Antibiotikum aus der Klasse der Oxazolidinone auch nach langjährigem breiten klinischen Einsatz nichts von seiner Effektivität eingebüßt hat und über ein sehr gutes Resistenzprofil verfügt.

Ein großes Plus von Linezolid ist die Möglichkeit der Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Therapie ohne Dosisanpassung, da die Filmtabletten unabhängig von Mahlzeiten und Verdauung zu 100% bioverfügbar sind. Linezolid eignet sich somit besonders zur ambulanten Fortführung einer im Krankenhaus begonnenen MRSA-Therapie durch niedergelassene Ärzte in Praxis, Ambulanz, MVZ oder Altersheimen mit ärztlicher Betreuung. Das gilt vor allem für Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI).

Begleitend zur klinischen Anwendung wurden die Effektivität und die Resistenzlage von Linezolid kontinuierlich in großen Surveillance-Programmen (T.E.S.T., ZAAPS, LEADER, PEG-Resistenzstudie, G-TEST I-III) erfasst und dokumentiert. Wie außergewöhnlich intensiv die Erforschung von Wirksamkeit und Sicherheit von Linezolid begleitend zur klinischen Anwendung erfolgt, zeigt die Tatsache, dass auch neun und zehn Jahre nach der Markteinführung neue - über die Zulassungsstudien hinausgehend - große direkte Vergleichsstudien mit Vancomycin in der zugelassenen Indikation „MRSA-Pneumonien" auf internationalen Kongressen vorgestellt werden.

Größte Studie bei nosokomialer MRSA-Pneumonie (ZEPHyR): Linezolid überlegen

Linezolid ist ein kleines Molekül, das sehr gut in das Lungengewebe penetriert und dort mehr als das 4-Fache der Plasmaspiegel erreichen kann.1 Die auf den letzten Kongressen der Infectious Diseases Society of America (IDSA), der American Thorax Society (ATS) sowie dem European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) in Mailand vorgestellten Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten ZEPHyR-Studie demonstrieren signifikant höhere klinische und mikrobiologische Erfolgsraten mit Linezolid bei 1.225 Patienten mit nosokomialen MRSA-Pneumonien (beatmungsassoziierte Pneumonie [VAP], Hospital-assoziierte Pneumonie [HAP], unter Behandlung erworbene Pneumonie [HCAP]) im Vergleich zu Vancomycin.2 Die signifikante Überlegenheit von Linezolid wurde sowohl bei Studienende (primärer Endpunkt) als auch bei Therapieende nachgewiesen und war unabhängig vom Körpergewicht, obwohl Linezolid in fixer Dosierung (600 mg alle 12 Stunden i.v.) verabreicht wurde, während in der Vancomycin-Gruppe eine körpergewichtsadaptierte Dosierung (15 mg/kg i.v. alle 12 Stunden) erfolgte.

Die Verträglichkeit der Linezolid-Therapie war ebenfalls hoch: Schwere unerwünschte Ereig¬nisse traten in vergleichbarer Häufigkeit auf, die Zahl der Nierenfunktionseinschränkungen war unter Linezolidtherapie niedriger als im Vergleichsarm (als bei Vancomycin-behandelten Patienten).

cSSTI-MRSA: Kürzere stationäre Verweildauer, besserer mikrobiologischer Befund

Itani und Kollegen erreichten in der bisher größten klinischen Studie bei komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen mit MRSA-Kulturnachweis3 (1.052 Patienten aus 102 Zentren) nicht nur das primäre Studienziel (Nichtunterlegenheit von Linezolid gegenüber Vancomycin in der Per-Protocol-Population) sondern zeigten in der modifizierten ITT-Population eine klinisch signifikante Überlegenheit von Linezolid. Das Oxazolidinon-Antibiotikum führte am Studienende auch zu einer signifikant besseren mikrobiologischen Eradikationsrate, die wahrscheinlich eine Folge der sehr guten Gewebe-penetration ist.

Die Studie spricht zudem für die Kosteneffizienz von Linezolid: Die mittlere Dauer der intra¬venösen Therapie der Linezolid-Patienten war kürzer und sie konnten schneller aus der stationären Behandlung entlassen werden als Vancomycin-Patienten.

Internationale Surveillance-Programme belegen hohe Linezolid-Aktivität

Das ZAAPS-Programm4 überwachte die Linezolid-Aktivität und -Empfindlichkeitsraten 8 Jah¬re lang in 67 Zentren aus Deutschland und 21 weiteren Ländern. Zwischen 2002 und 2005 wurde keine einzige Linezolid-Resistenz beobachtet und auch ab 2006 waren die Resistenz¬raten sehr niedrig, über 99,9% der Staphylococcus aureus, mehr als 99,6% der Koagulase-negativen Streptokokken und 99,6% der Enterokokken waren Linezolid-empfindlich. Die Empfindlichkeit der anderen untersuchten Spezies (S. pneumoniae, β-hämolytische Streptokokken und Streptococcus viridans-Gruppe) betrug immer 100%. Die Gesamtresistenzrate aller getesteten hoch aktiven Stämme betrug lediglich 0,05%. Weiterhin sammelt und analysiert das LEADER-Programn grampositive Pathogene aus 60 US-Zentren.

Die deutsche Tigecycline Evaluation Surveillance Studie (G-Test I-III, ursprünglich durch Wyeth initi-iert), die Linezolid als damaligen Mitbewerber mitführte, bestätigte 2005 (G-Test I), 2007 (G-Test II) und 2009 (G-Test III) die sehr gute Effektivität von Linezolid im grampositiven Bereich und die extrem geringe Anzahl von Resistenzen.5 Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich [MSSA] und MRSA) und Staphylococcus epidermis waren zu 100% empfindlich. Lediglich gegenüber Enterococcus faecium wurde eine sehr geringe Resistenzrate (< 1%) beobachtet.

Das T.E.S.T.-Surveillance-Programm untersuchte von 2004 bis 2008 mehr als 40.000 grampositive Isolate (MRSA, MSSA, S. epidermis, E. faecalis, E. faecium [einschließlich VRE], Streptococcus pneumoniae) von Patienten aus 57 Ländern. Die Proben wurden mit Mikrodilution nach CLSI mikro-biologisch getestet und ausgewertet.6 In allen 5 Studienjahren lagen die Empfindlichkeitsraten von S. aureus (MSSA und MRSA) konstant zwischen 99,9% und 100%.7

Enterokokken hatten ebenfalls konstant sehr hohe Empfindlichkeitsraten von mehr als 97,8%. Außerdem waren 100% der Streptococcus agalactiae- und mehr als 99,5% der Streptococcus pneumoniae-Stämme Linezolid-empfindlich.

T.E.S.T. dokumentierte auch die große Effektivität von Linezolid bei MRSA-Isolaten aus Pflegeheimen, wo das Risiko für Staphylokokken-Infektionen besonders hoch ist.8 100% aller MSSA- und MRSA-Isolate aus diesem Risikokollektiv waren Linezolid-empfindlich.

Hohe Effektivität gegen Enterokokken

Die 2007er Resistenzstudie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG-Resis¬tenzstudie), die in Deutschland, Österreich und der Schweiz die bakterielle Resistenzlage untersuchte, setzte einen speziellen Fokus auf mögliche Resistenzen von Staphylococcus aureus, Koagulase-negativen Streptokokken und Enterokokken gegenüber Linezolid.9 Die Studie beobachtete, dass alle Staphylococcus aureus- und Enterokokken-Isolate Linezolid- empfindlich waren. Die Vancomycin-Resistenzrate von Enterococcus faecium lag dagegen über 10%. Der sehr guten Linezolid-Empfindlichkeit von Enterokokken und den gleichzeitig dokumentierten Vancomycin-Resistenzen kommt eine große klinische Bedeutung zu, da nach Einschätzung der Autoren der PEG-Resistenzstudie das „Auftreten von Enterokokken mit zusätzlicher Resistenz gegenüber Vancomycin die Therapie in besonderem Maße gefährdet".

Linezolid: Der MRSA-Goldstandard?

Aufgrund der Studienlage, der sehr hohen Empfindlichkeit grampositiver Erreger, der Behandlungser-folge im klinischen Alltag, der Empfehlungen in den Leitlinien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der problemlosen Möglichkeit des Umstellens von der intravenösen auf eine orale Therapie ohne Dosisanpassung und der Kosteneinsparungen durch Verkürzung der stationären Verweildauer kann Linezolid (Zyvoxid) durchaus als Goldstandard für die Therapie von MRSA-Infektionen betrachtet werden.

Literatur:

  1. Conte JR, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1475-1480
  2. Kunkel M, et al. Abstract LB-49, presented at IDSA, October 2010
  3. Itani KMF, et al. Am J Surg 2010; 199: 804-816
  4. Ross JE, et al. J Chemother 2011; 23: 71-76
  5. Kresken M, et al. 21th ECCMID Congress 2011, Milano, May 7-10, Poster 1123
  6. Zhanel GG, et al. 50th ICAAC 2010, Boston, USA, September 12-15, Poster C2-698
  7. Bouchillon, et al. 50th ICAAC 2010, Boston, USA, September 12-15, Poster E-1576
  8. Hoban D, et al. 50th ICAAC 2010, Boston, USA, September 12-15, Poster E-1548
  9. Kresken M, et al. PEG-Resistenzstudie. Antiinfectives Intelligence, Rheinbach 2007

 

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