Neue Biomarker neurologischer Erkrankungen

  • Prof. Dr. Michael Torzewski M.A., Abteilung für Labormedizin, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart (Foto: RBK).Prof. Dr. Michael Torzewski M.A., Abteilung für Labormedizin, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart (Foto: RBK).

Die Diagnostik neurologischer Erkrankungen wird zukünftig zunehmend an Bedeutung gewinnen, sodass valide Biomarker auch in diesem Bereich von großem Interesse sind.

Dabei rücken zum einen Erkrankungen in den Blickpunkt, bei denen aufgrund klimatischer Änderungen eine zunehmende Ausbreitung zu beobachten ist (z. B. die Neuroborreliose), zum anderen Erkrankungen, die aufgrund der demographfischen Entwicklung zwangsläufig zunehmen (neurodegenerative Erkrankungen wie z. B. die Alzheimer-Erkrankung). Außerdem könnten Biomarker, wie im Falle des leichten Schädel-Hirn-Traumas (SHT), zukünftig zumindest teilweise eine teure bildgebende Diagnostik ersetzen. Nachfolgend soll auf einige dieser Aspekte exemplarisch eingegangen werden:

Neuroborreliose

Die Neuroborreliose ist die häufigste durch Zecken übertragene Infektionskrankheit der nördlichen Hemisphäre. Hinsichtlich der geografischen Verbreitung ist eine zunehmende Ausbreitung nach Norden zu beobachten. Außerdem ist mit der Beschreibung weiterer humanpathogener Spezies zu rechnen. Aus diesen und anderen Gründen wird die Erkrankung zukünftig zunehmend in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden müssen.

Aktuelle Ergebnisse der Labordiagnostik lassen zum einen vielversprechende neue Marker erkennen, zum anderen findet eine Aufwertung klassischer Parameter statt. Hinsichtlich neuer Marker erwies sich das B-Zell-spezifische Zytokin CXCL 13 im Liquor als besonders interessant zur Abklärung einer möglichen Neuroborreliose (mit Liquorpleozytose oder positivem Antikörperindex). Eine molekulardiagnostische Diagnostik mittels PCR sollte in erster Linie Anwendung finden bei der Diagnostik der frühen Lyme-Borreliose, und hier insbesondere aus Hautbioptaten und in der Synovialflüssigkeit. Blut und Liquor sind weniger geeignet. Eine jüngst beschriebene Kombination klassischer und molekularbiologischer Methoden lässt für die Zukunft jedoch eine Sensitivitätssteigerung und weitere Verbreitung der PCR bei der Diagnostik der Neuroborreliose erwarten. Bei den klassischen Laborparametern hat die mononukleäre Liquorpleozytose und damit indirekt die Liquorzytologie für die Beurteilung der Aktivität des Entzündungsprozesses besondere Bedeutung.

Sie sollte daher neben der Bestimmung des Liquor-/Serum-Antikörperindexes nicht fehlen.

Schädel-Hirn-Trauma

Patienten mit Verdacht auf ein SHT stellen eine besondere Herausforderung in der Notfallaufnahme dar: Sie sind zahlenmäßig sehr häufig (dabei überwiegen junge Männer zwischen 15 und 24 Jahren sowie Patienten beiderlei Geschlechtes über 75 Jahre) und weisen nur einen geringen Anteil intrakranieller Verletzungsfolgen auf, wobei allerdings übersehene Schädelhirnverletzungen fatale Konsequenzen nach sich ziehen können. Aktuell sind die Fragen noch nicht einheitlich bzw. befriedigend beantwortet, ob bei allen leichten SHTs (13-15 Punkte auf der Glasgow Coma Scale) generell immer ein kraniales Computertomogramm (CCT) angefertigt werden muss, und wie lange Patienten mit unauffälligen CCT klinisch überwacht werden müssen.

Insbesondere war bislang immer noch offen, welchen Beitrag Hirnmarker, wie z. B. das Protein S100 B, für die Notfalldiagnostik leisten können. Wünschenswert wäre, durch ein geeignetes diagnostisches Konzept zum standardisierten Vorgehen bei Patienten mit Verdacht auf leichtes SHT das Risiko dauerhafter Gesundheitsschäden durch nicht oder zu spät erkannte Verletzungsfolgen zu senken und außerdem die Inanspruchnahme apparativer und personeller Ressourcen wie CCT oder stationärer Behandlung zur neurologischen Überwachung zu reduzieren.

Durch das anzustrebende diagnostische Konzept muss ein therapiebedürftiges SHT sicher ausgeschlossen werden. In aktuellen Studien und Metaanalysen erwies sich die serologische Protein-S100B-Bestimmung aufgrund ihrer hohen Sensitivität als vorgeschalteter Screeningstest hilfreich. Der bevorzugte Cut-off-Wert lag dabei bei 0,1 µg/l. Damit ist eine Reduktion von CCT-Untersuchungen um etwa 30 % erreichbar. Die Aussagekraft ist jedoch nur innerhalb der ersten 4 h nach dem Trauma gegeben. Innerhalb dieses Zeitfensters aber ist das Protein S100B im Serum bei Patienten mit leichtem SHT ein Ausschlussparameter vergleichbar dem D-Dimerwert für Thrombosen.

Alzheimer-Erkrankung

Die durch die demografische Entwicklung bedingte stetige Zunahme neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Erkrankung, ist für die Gesundheitssysteme der westlichen Industrienationen mittlerweile ein großes Problem. Bei der Alzheimer-Erkrankung ist die Liquorkonzentration der Amyloid-Peptide Aβ42 und Aβ40, Spaltprodukte des Amyloid-Vorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP), die einen wesentlichen Bestandteil der extrazellulären Plaques im Gehirn Alzheimer-Erkrankter darstellen, reduziert. Die Ursache dieser Erniedrigung ist jedoch noch nicht befriedigend erklärt.

Neben den genannten Amyloid-Peptiden spielt das Tau-Protein sowohl in der Pathogenese als auch bei der Dia­gnostik der Alzheimer-Erkrankung eine wichtige Rolle. Die Gesamt-Tau-Konzentration im Liquor spiegelt die Intensität der neuronalen Schädigung und Degeneration wider, das an Threonin 181-phosphorylierte Tau-Protein (pTau181) gilt jedoch als spezifischerer Marker für die Alzheimer-Erkrankung. Zunehmend findet auch eine Kombination aller drei genannten Biomarker Eingang in die Diagnostik. So scheint der Quotient aus den Liquorkonzentrationen von Aβ42 und Aβ40 der alleinigen Bestimmung der Aβ42-Konzentration überlegen zu sein und zeigt in Kombination mit der Gesamt-Tau-Konzentration eine weitere Verbesserung der Diskrimination zwischen Alzheimer-Patienten und Kontrollen. Durch die Kombination der Biomarker konnten auch gute Ergebnisse bei der Vorhersage erzielt werden, welche Patienten mit leichter kognitiver Störung („mild cognitive impairment", MCI) eine Demenz vom Alzheimer-Typ entwickeln werden.

Außerdem gibt es sowohl Fortschritte bezüglich zusätzlicher Biomarker einerseits sowie methodischer Art andererseits. So zeigte sich in einer kürzlich erschienenen multizentrischen Studie, dass die löslichen Formen des Amyloid-Vorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP), nämlich sAPPα und sAPPβ, in signifikant höheren Konzentrationen im Liquor von mittels neurochemischer Demenzdiagnostik charakterisierten Patienten mit Alzheimer-Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit negativer neurochemischer Demenzdia­gnostik vorhanden waren. Zusätzlich ermöglichen neue Verfahren wie z. B. die Flow-Zytometrie-basierte Luminex-Technologie eine gleichzeitige Reaktion mit bis zu 100 Antigenen in einem einzigen Probenvolumen, was bereits zu einer erfolgreichen Anwendung dieser Technologie zur Messung der drei Biomarker Aβ1-42, Gesamt-Tau, und pTau181 geführt hat.

Bei aller berechtigten Hoffnung auf vielversprechende neue Biomarker für neurologische Erkrankungen darf allerdings nicht verschwiegen werden, dass es hinsichtlich Standardisierung und Qualitätskontrolle v. a. bei den neurodegenerativen Erkrankungen noch viel zu tun gibt. Insbesondere die Präanalytik ist für die Messung und Ergebnisinterpretation wesentlich, da z. B. das Material der Probenröhrchen durch unterschiedliche Adsorption an die Röhrchenwand einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse hat (dies wurde sehr eindrucksvoll in einer im vergangenen Jahr publizierten Studie demonstriert).

Außerdem ist eine zertifizierte Qualitätskontrollprobe für die entsprechenden Biomarker auf dem Markt aktuell (noch) nicht erhältlich. Eine Bestimmung der Biomarker im Blut anstelle des Liquors ist hier sicherlich auch keine Lösung, denn Liquor wird aufgrund der räumlichen Nähe die pathologischen Veränderungen im Zentralnervensystem immer am besten abbilden. Da aber die bei neurodegenerativen Erkrankungen auftretenden neuropathologischen Veränderungen oft nur eine graduelle Abstufung zum natürlichen Alterungsprozess im Gehirn darstellen, wird es auch im Liquor trotz aller Fortschritte in der Analytik z. B. kaum möglich sein, Patienten mit Alzheimer-Erkrankung mit absoluter Sicherheit von Patienten ohne Alzheimer-Erkrankung unterscheiden zu können.

 

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