Inkretinhormone als Muttersubstanzen für neue Diabetesmedikamente

  • Bei der Echse im Bild handelt es sich um Heloderma suspectum, eine Krustenechse, aus deren Speichel Exendin-4 (generischer Medikamentenname Exanatide, Handelsname in den USA Byetta) erstmals durch den New Yorker Physiologen John Eng isoliert wurde.Bei der Echse im Bild handelt es sich um Heloderma suspectum, eine Krustenechse, aus deren Speichel Exendin-4 (generischer Medikamentenname Exanatide, Handelsname in den USA Byetta) erstmals durch den New Yorker Physiologen John Eng isoliert wurde.

Inkretinhormone als Muttersubstanzen für neue Diabetesmedikamente. Die raschen postprandialen Anstiege der Insulinsekretion, die notwendig sind, eine normale Glukosetoleranz aufrecht zu erhalten, werden nicht nur durch die Glukosekonzentrations- Anstiege nach Mahlzeiten, sondern auch durch die Sekretion und insulinotrope Wirkung von Darmhormonen mit Inkretinwirkung ausgelöst.
Die Inkretinhormone sind Gastric Inhibitory Polypeptide (oder Glucose-dependent insulinotropic Peptide, GIP) aus dem Duodenum und oberen Jejunum und Glucagon-like Peptide (GLP-1) aus dem unteren Dünn- und Dickdarm.
GIP, das physiologisch wahrscheinlich wichtigste Inkretinhormon, hat aber bei allen Formen eines Diabetes, insbesondere bei Typ-2-Diabetes, seine Wirkung auf die Insulinsekretion fast vollständig verloren. Im Gegensatz hierzu ist die Wirkung von GLP-1 weitgehend erhalten.
Deshalb war es sinnvoll, „antidiabetische“ Wirkungen von GLP-1 zu untersuchen. Dabei wurde klar, dass sich das Wirkungsspektrum von GLP-1 nicht allein auf die Insulinsekretions-Stimulation beschränkt.
Hinzu kommen eine Suppression des Insulin-Gegenspielers Glukagon und damit eine Verminderung der hepatischen Glukoseproduktion, eine Verlangsamung der Magenentleerung und damit eine verzögerte Aufnahme von Nahrungsstoffen nach Mahlzeiten, eine Verminderung des Appetits, eine Verstärkung des Sättigungsgefühls und damit eine Verminderung der Kalorienaufnahme bei ad libitum angebotenen Mahlzeiten.
In Tierexperimenten können zusätzlich auch Wirkungen auf die (Pro-)Insulin- Syntheserate und die Neogenese/ Differenzierung bzw. Replikation von Insulin-produzierenden ß-Zellen des endokrinen Pankreas nachgewiesen werden. Gleichzeitig wird eine Apoptose von ß-Zellen (bei Exposition gegenüber H2O2 oder toxischen Konzentrationen freier Fettsäuren) verhindert, und insgesamt die ß-Zell-Masse erhöht.
Eine mehrstündige Infusion von GLP-1 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes steigert die Insulin- sowie unterdrückt die Glukagon-Sekretion und normalisiert den Blutzucker.


Eine länger dauernde kontinuierliche Verabreichung von GLP-1 ist nicht sinnvoll, weil es in der Zirkulation eine Halblebenszeit von weniger als zwei Minuten besitzt und einerseits sehr rasch proteolytisch degradiert und so inaktiviert wird (Dipeptidyl Peptidase-4) und andererseits schnell, insbesondere renal eliminiert wird.
Deshalb sind – ausgehend von den Eigenschaften des GLP-1 bzw. der Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren – Inkretin-Mimetika entwickelt worden, die sich durch eine Resistenz gegenüber DPP-4 und eine verbesserte Pharmakokinetik von den Eigenschaften der Muttersubstanz GLP-1 abheben.
Besondere Aufmerksamkeit verdient die natürliche Substanz Exendin- 4 aus dem Speichel einer USamerikanischen Echse (Heloderma suspectum).
Zu dem Wirkstoff namens Exenatide (Handelsname in den USA: Byetta, Eli Lilly/Amylin), der genauso wie GLP-1 mit den entsprechenden Rezeptoren im endokrinen Pankreas und im Gehirn interagiert, weil die Aminosäuresequenz eine über 50%ige Homologie aufweist, wurden mehrere klinische Studien veröffentlicht, die eine HbA1c-Senkung um bis zu 1% bei zusätzlicher Verordnung zu oralen Antidiabetika beschreiben.
Gleichzeitig nehmen die Exenatide-behandelten Patienten kontinuierlich Körpergewicht ab, nach 30 Wochen ca. 3 kg, im weiteren Verlauf aber auch deutlich mehr, nach zwei Jahren um ca. 6 kg.
Exenatide muss zweimal täglich (vor dem Frühstück und dem Abendessen) subkutan injiziert werden. Exenatide löst allein und in Kombination mit Metformin keine Hypoglykämien aus, während zusammen mit Sulfonylharnstoffen Hypoglykämien auftreten können.
Wesentliche weitere Nebenwirkungen sind „gastrointestinal“ (Übelkeit, Brechreiz, Diarrhoe), werden aber wahrscheinlich durch eine unmittelbare Wirkung auf das Gehirn und nicht auf Organe des Magen-Darm- Traktes ausgelöst. Diese Nebenwirkungen treten vorübergehend auf, sind meist von kurzer Dauer und führten sehr selten zum Therapie- Abbruch.
Unter Exernatide-Therapie können Antikörper gegen dieses fremde Peptid gebildet werden, soweit bekannt ohne klinische Konsequenzen. Exenatide ist in den USA zur Therapie des Typ-2-Diabetes („add-on“ zu oralen Antidiabetika) zugelassen, für Europa wird Ende 2006/Anfang 2007 mit einer Zulassung gerechnet.
Außerdem wird an einer Galenik für Exenatide gearbeitet, die eine langsame, gleichmäßige Wirkstoffabgabe aus subkutanen Depots bei einmal wöchentlicher Injektion gewährleistet (Exenatide LAR).
Neben natürlichen Substanzen wie Exenatide gibt es auch Inkretin- Mimetika, die bewusst durch Molekülveränderungen von GLP-1 abgeleitet wurden. Liraglutide (Novo Nordisk) ist ein nahezu unverändertes GLP-1, an das eine freie Fettsäure angeheftet wurde, die in den subkutanen Depots und im Plasma an Albumin bindet.
Nur ca. 1–2 % des Liraglutide im Blut liegen in freier, nicht-Albumin-gebundener Form vor, der Rest bildet ein Depot, das zu einer Halblebenszeit von 12–14 Stunden und zur Möglichkeit der einmal täglichen Injektion führt.
Liraglutide senkt ebenfalls den HbA1c (nach vorliegenden Studienergebnissen um bis zu 2 %) und das Körpergewicht. Nüchtern-Blutzucker werden stärker gesenkt als mit Exenatide. Übelkeit und Erbrechen kommen häufig, insgesamt aber wohl etwas seltener als mit Exenatide vor.
Derzeit befindet sich die Entwicklung des Medikaments Liraglutide in der Phase 3, so dass bis zu einer Zulassung noch ca. zwei Jahre vergehen dürften.
Interessant ist die Tatsache, dass Hemmstoffe der Aminopeptidase DPP-4, die für die rasche Inaktivierung von GLP-1 und anderen Inkretinhormonen verantwortlich sind, die Konzentrationen von intaktem GLP-1 aus endogenen Quellen (Sekretion aus dem Darm nach Mahlzeiten) erhöhen und ebenfalls antidiabetisch wirken.
Die DPP-4-Hemmstoffe Vildagliptin (Galvus, Novartis) und Sitagliptin (Januvia, Merck, Sharp & Dohme) sowie weitere Wirkstoffe dieser neuen Gruppe stehen ebenfalls in oder kurz vor dem Zulassungsverfahren.
Insgesamt versprechen Inkretin- Mimetika und DPP-4-Hemmstoffe neue Wirkstoffe mit potenter antidiabetischer Wirkung zu werden, die das interessante Wirkprofil von GLP-1 nutzen, um möglicherweise sogar den gesamten Verlauf eines Diabetes („Progression“) günstig zu beeinflussen.
Hierfür stehen die Nachweise allerdings noch aus.

Kontakt:
Prof. Dr. Michael Nauck
Diabeteszentrum Bad Lauterberg
M.Nauck@diabeteszentrum.de

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