Labor & Diagnostik

NDM-1: Die Herausforderung fürs Labor

10.11.2010 -

Als größtes Problem stellt sich die Fähigkeit vieler Bakterien zur Bildung von Antibiotikaresistenzen heraus. Durch den vermehrten und oft unnötigen Einsatz vorhandener Antibiotika konnten sich solche Bakterien durchsetzen, die Resistenzgene in sich tragen. Diese Resistenzgene lassen sich meist auf Plasmiden finden, die nicht in das Erbgut des Bakteriums eingebaut und somit leicht zwischen verschiedenen Bakterien austauschbar sind. So ist eine schnelle Verbreitung dieser Resistenzen möglich.

Speziell Gram-negative Bakterien können mehrere dieser Plasmide tragen und dadurch praktisch gegen fast alle Klassen von Antibiotika unempfindlich werden. Da wirksame therapeutisch einsetzbare Inhibitoren derzeit, und wahrscheinlich auf Jahre hinaus, nicht zur Verfügung stehen, wäre die weitere und kontinuierliche Ausbreitung eine klinische Katastrophe.

Bereits jetzt gibt es in deutschen Krankenhäusern jährlich ca. 800.000 Krankenhausinfektionen, von denen schätzungsweise 40.000 tödlich enden. Der größte Teil davon könnte vermieden werden.

Aktuell haben neue super-resistente Bakterien die westliche Welt erreicht. Das kürzlich in Indien entdeckte Resistenz-Gen NDM-1 (Neu-Delhi-Metallo-Beta-Laktamase) ließ sich mittlerweile bei Patienten aus verschiedenen Ländern nachweisen.

Die zunächst von britischen Mikrobiologen gemeldeten NDM-1-Resistenzen sind keine Einzelfälle: Erkrankungen gab es auch in den USA, in Australien und Österreich; belgische Medien meldeten einen Todesfall. Auch in Deutschland traten vier Fälle auf. Das RKI schätzt aber, dass NDM-1 deutschlandweit noch sehr selten auftreten.

Multi-resistente Gram-negative Erreger sind aber nicht nur auf NDM-1 beschränkt, sondern werden in den letzten Jahren in Krankenhäusern zunehmend häufiger beobachtet und erschweren die Behandlung von Hospitalinfektionen.

Vor allem ist ein rascher Anstieg von Enterobakterien mit der Fähigkeit zur Bildung von β-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL, „extendedspectrum β-lactamases") zu registrieren. Die Fähigkeit zur ESBL-Bildung zeigt sich phänotypisch als Resistenz gegen Cephalosporineder 3. und 4. Generation, wobei die ESBL vom CTX-M Typ auch in Deutschland am weitesten verbreitet sind (siehe auch M&K, 12/2006, S. 25).

Obwohl die Einführung der Carbapeneme in den 80er Jahren eine neue, dauerhafte Behandlungsoption für schwere bakterielle Infektionen versprach, lässt sich heute eine zunehmende Carbapenemresistenz auch bei Enterobacteriaceae beobachten.

Zwei Arten von Carbapenem-hydrolysierenden Enzymen sind beschrieben: Serinenzyme, die ein Serin-Motiv in ihrem aktiven Zentrum besitzen und Metallo-β-Laktamasen (MBLs), die für ihre Aktivität divalente Kationen, normalerweise Zink, als Co-Faktoren benötigen.

MBLs können, wie alle β-Laktamasen, in chromosomal kodierte und solche, die auf übertragbaren genetischen Elementen (z. B. Transposons) lokalisiert sind, unterteilt werden. In den letzten fünf Jahren wurden viele neue, übertragbare MBLs beschrieben, die sich anscheinend sehr schnell verbreiten und ein erhebliches Gefahrenpotential darstellen.

In einigen Ländern machen MBL-produzierende P. aeruginosa bis zu rund 20 % aller nosoko¬mialen Isolate aus, während in anderen Ländern die Anzahl noch vergleichsweise gering ist. In den letzten Jahren sind zudem die MBL-Gene von P. aeruginosa auf verschiedene Enterobacteriaceae übertragen worden. Ein klinisches Szenario, vergleichbar mit der weltweiten Verbreitung von ESBL scheint sich abzuzeichnen. Da MBLs praktisch alle Klassen von β-Laktamen hydrolisieren können und ein wirksamer therapeutisch einsetzbarer Inhibitor derzeit, und wahrscheinlich auf Jahre hinaus, nicht zur Verfügung steht, wäre die weitere und kontinuierliche Ausbreitung von MBLs eine klinische Katastrophe. Dabei ist hier der absolute „Superkiller" ein NDM-1-tragendes Gram-negatives Bakterium, das dadurch gegen fast alle Antibiotika resistent wird!

Acinetobacter baumannii ist ein weiterer Krankheitserreger, der in den letzten 15 Jahren als Erreger nosokomialer Infektionen enorm an Bedeutung gewonnen hat. Die extensive Verwendung von Antibiotika in Krankenhäusern hat dazu beigetragen, dass vermehrt multiresistente A. baumannii-Stämme auftreten, die gegen ein weites Spektrum von Antibiotika inklusive der neuen Breitspektrum β-Laktame, Aminoglykoside und Fluoroquinolone unempfindlich sind.

Carbapeneme zeigen auch gegen Acinetobacter eine starke Wirkung und werden oft zur Behandlung gegen Infektionen verursacht durch multiresistente A.-baumannii-Isolate eingesetzt. Allerdings entwickeln auch Acinetobacter durch verschiedene Mechanismen wie verminderte Permeabilität, Überexpression von Efflux-Pumpen und Produktion von Carbapenemasen Resistenzen gegen diese Antibiotikagruppe.

Carbapenemasen, die bislang bei A. baumannii gefunden wurden, gehören zu vier verschiedenen Gruppen (OXA-23, OXA-40, OXA-58 und das intrinsische OXA-51). MBLs wurden ebenfalls bei A.-baumannii-Isolaten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Carbapeneme gefunden.

Aufgrund des epidemiologischen Trends kann man davon ausgehen, dass MDR (Multi-Drug-Resistant) Gram-negative Erreger dem Gram-positiven MRSA (Methicillin-resistenter S. aureus) als bisher wichtigsten und auch in der Öffentlichkeit bekanntesten multiresistentem Hospitalismuskeim künftig den Rang ablaufen werden.

Für eine frühzeitige adäquate antimikrobielle Therapie ist daher eine rasche Identifikation multiresistenter Gram-negativer Bakterien notwendig. Ferner ist ein rascher Nachweis multiresistenter Gram-negativer Erreger, abgesehen von therapeutischen Fragen, eine wichtige Voraussetzung, um deren nosokomiale Übertragung durch krankenhaushygienische Maßnahmen effizient zu verhindern. Lange Zeit war die phänotypische Bestimmung die einzige in der Routine praktikable Möglichkeit zur Detektion von ESBL, MBL (inkl. NDM-1) und OXA-Carbapenemasen produzierender Bakterien. Erst durch den Einsatz moderner Technologien wie der PCR hat man hier einen massiven Zeitvorsprung und vor allem eine eindeutiges Ergebnis in der Diagnostik!

Always one step ahead!
Nach dem Motto: „Always one Step ahead!" wurde bereits 2003 der von uns entwickelte hyplexStaphyloResist (Multiplex-PCR zum Nachweis von multiresistenten Staphylokokken) weltweit als erste Multiplex-PCR zum Nachweis von MRSA aus Primärmaterial auf den Markt gebracht und hat damit maßgeblich zu überaus angeregten Diskussionen zum Thema MRSA-Screening beigetragen.

Mit den nachfolgenden Multiplex-PCRs hyplex ESBL ID, hyplex MBL ID und hyplex CarbOxa ID wurde erstmals der molekularbiologische Nachweis der wichtigsten für ESBL, MBL und OXA-Carbapenemasen kodierenden Generfolg erbracht.

Heute stellen wir ganz exklusiv unseren neuen hyplex Super BugID vor, mit dem zusätzlichdie NDM-1-Resistenz innerhalb von zwei bis vier Stunden direkt aus Blutkulturen, Kulturmaterial, Anreicherungen oder Abstrich-Tupfern eindeutig identifiziert werden kann.

Der Multiplex-PCRs stellt damit eine vielversprechende, sichere und kostengünstig Alternative zur herkömmlichen Diagnostik dar.

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