Personalisierte Medizin in der Onkologie

Neue Möglichkeiten der Diagnostik sowie die Entwicklung zahlreicher neuer zielgerichteter Krebsmedikamente und innovativer radioonkologischer Behandlungsmethoden stellen einen großen Gewinn für die moderne Krebsmedizin dar.

Jährlich werden circa 450.000 Krebsneuerkrankungen in Deutschland diagnostiziert. Die Entstehung von malignen Tumoren erfolgt durch ein komplexes Zusammenspiel von genetischer Disposition, Umweltfaktoren, geschlechts-, alters- sowie kulturellen und lebensspezifischen Faktoren. Fortschritte in der Diagnostik ermöglichen eine zunehmend nach Biomarkern stratifizierte, individualisierte Therapie. Hierauf beruht auch das Konzept der „personalisierten Medizin". „Personalisierte Medizin" bedeutet, dass Behandlungen nach Biomarkern und weiteren Patientenmerkmalen auf definierte Patientengruppen maßgeschneidert zugeschnitten werden und individuelle genetische und epigenetische Faktoren in die Therapieentscheidung einbezogen werden.

Stand der Dinge

Derzeit werden die Begrifflichkeiten „personalisierte Medizin", „individualisierte Medizin" und „stratifizierte Medizin" noch oft synonym verwendet. Im vorliegenden Beitrag wird „personalisierte Medizin" im Sinne einer nach Biomarkern stratifizierten, zielgerichteten Krebsdiagnostik und -therapie verwendet.

Konventionelle Krebstherapien wie die Chemotherapie und die Strahlentherapie zeigen in der metastasierten Situation nach wie vor bei den meisten Krebserkrankungen nur eine begrenzte Wirksamkeit. Studien zeigen, dass viele der bisher zugelassenen Medikamente nur bei weniger als 60 % der Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen wirken. Häufig liegen die Ansprechraten auf Krebstherapien in der metastasierten Situation nur bei 30 % und weniger. Das liegt in erster Linie daran, dass Krebspatienten mit einer Therapie behandelt werden, die auf die Erkrankung zugeschnitten ist, nicht jedoch auf den individuellen Patienten, die spezielle Biologie des Tumors sowie patientenspezifische Merkmale.

Die personalisierte Medizin eröffnet betroffenen Patienten neue Therapieoptionen und durch verbesserte Therapien möglicherweise auch eine Verbesserung der Lebensqualität und der Prognose ihrer Erkrankung.

Das Ziel der „personalisierten Medizin" ist es, nach genetischer und epigenetischer Charakterisierung des einzelnen Tumors die individuell passende Behandlung für alle Patienten finden zu können bei gleichzeitig möglichst wenigen zu erwartenden Nebenwirkungen. Es gilt also, die „Responder" und „Non Responder" mithilfe genetischer Tests im Vorfeld der Therapie zu identifizieren und den „Non Respondern" aufgrund des Testergebnisses eine alternative, bei ihnen besser wirksame Therapie anzubieten.

Ein Meilenstein für die „personalisierte Medizin" war die Entschlüsselung des menschlichen Genoms vor ungefähr zehn Jahren. Die Vision der „personalisierten Medizin" basiert auf der Tatsache, dass die Kenntnis aller Mutationen des Einzeltumors jedem einzelnen Patienten eine erfolgreiche, nach Biomarkern stratifizierte, individualisierte sowie medizinisch und wirtschaftlich optimale Therapie ermöglichen kann. Nicht die Krankheit per se, sondern der Patient mit all seinen genetischen und epigenetischen Merkmalen sowie die möglichst exakte molekularbiologische und genetische Charakterisierung des Tumors stehen dabei ganz im Mittelpunkt für den therapeutischen Ansatz.

Zahlreiche Medikamente sind bereits zugelassen, die eine zielgerichtete Tumortherapie ermöglichen. Hierzu zählen einerseits monoklonale Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren, andererseits Substanzen, vor allem Impfstoffe, die zur Aktivierung des Immunsystems führen.

Therapeutika in der Krebstherapie

Eine obligatorische genetische Diagnostik als Basis für eine nach Biomarkern stratifizierte Krebstherapie ist bisher jedoch nur für wenige dieser zielgerichteten Therapeutika vorgeschrieben. Diese Therapeutika werden im Folgenden erläutert:

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) mit seiner nachgeschalteten intrazellulären Signalkaskade stellt eine wichtige Zielstruktur für therapeutische Ansätze beim kolorektalen Karzinom, beim Bronchialkarzinom sowie bei Kopf-Hals-Tumoren dar. Wird die EGFR-Signaltransduktion durch die natürlichen Liganden aktiviert, kommt es zur vermehrten Zellproliferation, Zelladhäsion, Neoangiogenese, Invasion und Metastasierung.

Cetuximab, ein chimärer monoklonaler IgG1-EGFR-Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre des humanen EGF-Rezeptors bindet und somit die nachgeschaltete Signalkaskade inhibiert, wurde 2004 für die Kombinationsbehandlung mit Irinotecan bei Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierten kolorektalen Karzinom zugelassen, die auf eine vorherige Irinotecan-haltige Therapie nicht mehr ansprachen. Inzwischen wurde die Zulassung erweitert. Cetuximab wird in Kombination mit einer Chemotherapie auch als Erst- und Zweitlinientherapie oder als Monotherapie nach dem Versagen anderer Therapien beim kolorektalen Karzinom eingesetzt. Wichtig ist für die Wirksamkeit einer Cetuximab-Therapie beim kolorektalen Karzinom, dass die Tumorzellen den EGFR auf ihrer Oberfläche exprimieren und ein nicht mutiertes KRAS-Gen (Kras-Wildtyp) aufweisen. Patienten mit kolorektalem Karzinom und KRAS-Mutation haben keinen Vorteil von der Antikörpertherapie.

Ein weiteres Beispiel für eine nach Biomarkern stratifizierte, zielgerichtete Therapie ist Panitumumab, ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der ebenso spezifisch an den EGFR bindet. Panitumumab wurde im Dezember 2007 in Deutschland für die Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom vom Kras-Wildtyp als Monotherapie zugelassen. Inzwischen liegt auch eine Zulassung für eine Kombination mit einer Chemotherapie vor, jedoch ebenso nur unter der Voraussetzung, dass die Tumorzellen den EGFR auf ihrer Oberfläche exprimieren und ein nicht mutiertes KRAS-Gen, der sogenannte Kras-Wildtyp, vorliegt.

Beim Mammakarzinom ist der monoklonale Antikörper Trastuzumab sowohl für die adjuvante Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms als auch für die metastasierte Situation zugelassen. Es handelt sich um einen humanisierten IgG1-Antikörper, der sich gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) richtet. HER2 wird bei 20 bis 25 % aller Mammakarzinome überexprimiert. Studien ergaben, dass diese Überexpression von HER2 zu einer aggressiveren Verlaufsform des Mammakarzinoms führt. Wird Trastuzumab bei den Brustkrebspatientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit einer taxanhaltigen Chemotherapie eingesetzt, ist die Überlebenszeit vergleichbar der Überlebenszeit von HER2-negativen Tumoren. Hier konnte erstmals gezeigt werden, dass durch die nach HER2 stratifizierte, zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab die Prognose von Brustkrebspatientinnen mit HER2-Überexpression verbessert werden kann. Wichtige Voraussetzung für eine Therapie mit Trastuzumab ist die HER2-Positivität. Neue Studien untersuchen derzeit den Einsatz eines Trastuzumab-Chemotherapie-Konjugates, T-DM1, bei HER2-positivem Mammakarzinom, um die Chemotherapie ebenso zielgerichtet wirken zu lassen. Trastuzumab ist inzwischen auch für die Therapie des metastasierten HER2-positiven Magenkarzinoms in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen worden.

Vemurafenib ist ein weiterer zielgerichteter Wirkstoff, der als BRAF-Inhibitor seit Anfang 2012 für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom mit Nachweis einer BRAF-V600E-Mutation zugelassen ist.

Ausblick in die Krebsmedizin der Zukunft

Um dem Ziel einer „personalisierten Medizin" näher zu kommen und jedem Patienten eine individuelle, maßgeschneiderte Therapie anbieten zu können, laufen derzeit weltweit umfangreiche Forschungsaktivitäten. Herausforderungen stellen vor allem die interindividuelle Variabilität der Tumorerkrankungen und die klonale Heterogenität eines einzelnen Tumors dar, sodass Zielstrukturen, zum Beispiel Tumorantigene, noch nicht hinreichend präzise identifiziert und charakterisiert werden konnten, um sie bereits in der Routine für viele Patienten für eine gezielte und individualisierte Therapie nutzen zu können. Ein Fokus der Forschungsaktivitäten basiert auf der Identifizierung von Biomarkern, u. a. von krankheitsassozierten Genen und Markern auf Transkriptom-, Proteom- und Metabolom-Ebene sowie deren funktionelle Charakterisierung und die Interaktion im molekularbiologischen und immunologischen Netzwerk. Die nächste große Herausforderung wird die klinische Validierung der identifizierten Gene und Biomarker und die systembiologische Integration und Überführung in die klinische Anwendung sein. Der Grundstein für diese rationale, wissenschaftsbasierte Krebsmedizin der Zukunft ist gelegt. Vernetzte Forschung, das heißt nationale und internationale Kooperationen von interdisziplinär besetzten Teams in der Grundlagenforschung und der klinischen Forschung, die Zusammenarbeit mit pharmazeutischen und biotechnologisch ausgerichteten Unternehmen sowie die Etablierung neuer Technologie-Plattformen für eine bessere, schnellere und gezielte Diagnostik sind Voraussetzungen, um Wissen und Expertise zu bündeln und dem Ziel einer stratifizierten, individualisierten und maßgeschneiderten Krebsmedizin weiter näher zu kommen.

 

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