Hygiene

Prognoseverbesserung durch Dronedaron

Neue ESC-Leitlinien berücksichtigen Bedeutung klinischer Endpunkte in Bewertung von Therapieoptionen

08.10.2010 -

Die neuen ESC-Leitlinien von 2010 empfehlen das Antiarrhythmikum Dronedaron (Multaq) als Therapieoption der ersten Wahl für den Erhalt des Sinusrhythmus bei Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern, ausgenommen für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV oder instabiler (Dekompensation innerhalb des letzten Monats) Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II [1].

„Es herrscht Einigkeit darüber, dass Dronedaron effektiv und verträglich für den Patienten ist, so dass das Leitlinienkomitee Dronedaron als Erstlinientherapie empfehlen konnte", kommentierte Professor Dr. Dr. h.c. Günter Breithardt, Münster, die Leitlinien während des Pressegesprächs von sanofi-aventis im Rahmen der DGK-Herbsttagung am 7. Oktober 2010 in Nürnberg. Empfehlungsklasse I und Evidenzlevel A trügen dabei der breiten Datenbasis und dem umfassenden klinischen Studienprogramm Rechnung, auf deren Grundlage diese Entscheidung getroffen wurde. „Auch die Diskussion um die Bedeutung der klinischen Endpunkte Mortalität und Hospitalisierung bei der Bewertung von Therapieoptionen bei Vorhofflimmern hat nun dank der ATHENA-Ergebnisse Aufnahme in die Leitlinien gefunden", so Breithardt weiter. „Die Leitlinien betrachten jetzt auch Hospitalisierungen als schwerwiegende Folge von Vorhofflimmern, deren Vermeidung Ziel der Therapie sein muss. Dronedaron wird als einziges Antiarrhythmikum zur Reduktion von kardiovaskulären Hospitalisierungen bei Patienten mit nicht permanentem VHF und kardiovaskulären Risikofaktoren empfohlen."

Vorhofflimmern steigert das Risiko der Patienten für Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Tod und trägt dadurch zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei [2,3,4]. „Bisher wurde die Wirksamkeit von Antiarrhythmika dennoch nicht an harten klinischen Endpunkten, sondern ausschließlich am Einfluss auf den Herzrhythmus gemessen", bemerkte Prof. Dr. Andreas Götte, Paderborn. Dronedaron ist das erste Antiarrhythmikum, das bei Vorhofflimmern nachweislich Morbidität und Mortalität positiv beeinflusst: In der Meilensteinstudie ATHENA [5] reduzierte zweimal täglich 400 mg Dronedaron zusätzlich zur Standardtherapie den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Hospitalisierung oder Tod im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikant um 24 % (31,9 % vs. 39,4 %, p<0,001). Die kardiovaskuläre Mortalität verringerte sich um 29 %(p=0,03). Todesfälle jedweder Ursache traten in der Dronedaron Gruppe (16 %; nicht signifikant p=0,18) ebenfalls weniger auf. Im November 2009 wurde Dronedaron bei erwachsenen, klinisch-stabilen Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern zugelassen, um ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken. „Besonders interessant ist dabei, dass sich selbst die Prognose der Patienten mit einem späteren Vorhofflimmernrezidiv unter der Gabe von Dronedaron verbessert", betonte Götte. „Auch dies ist ein Beleg dafür, dass die rein EKG-basierte Bewertung eines Antiarrhythmikums offensichtlich zu kurz greift."

Kontraindiziert ist Dronedaron unter anderem bei instabilen Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sowie mit Arzneimitteln, die Torsade de pointes verursachen können, kontraindiziert. „Patienten mit Koronarer Herzkrankheit dagegen profitieren in besonderem Ausmaß von einer Therapie mit Dronedaron", erläuterte Professor Dr. Thorsten Lewalter, Bonn. Eine Post-hoc-Analyse der Subgruppe der KHK-Patienten zeigte ein um 27 % reduziertes Risiko für kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung oder Tod (primärer Endpunkt) [6]. „Die Gesamtmortalität wurde um 36 % gesenkt, was insbesondere auf das seltenere Auftreten von kardiovaskulären Todesfällen durch plötzlichen Herztod und Schlaganfall zurückzuführen war", so Lewalter weiter. Die neue Therapieoption sei bei KHK-Patienten besonders zu begrüßen, da KHK eine Kontraindikation vieler Antiarrhythmika ist.

„Unsere bisherigen praktischen Erfahrungen mit Dronedaron bestätigen das gute Risiko-Nutzen-Profil der Studiendaten", berichtete Lewalter aus der Praxis. „Für Patienten von Bedeutung sind zudem die potenziell selteneren Hospitalisierungen, die unangenehme Stresssituationen bedeuten und oft Ängste hervorrufen." Wichtig sei auch, sich vorab mit dem Phänomen des unter Dronedaron-Gabe ansteigenden Plasmakreatininspiegels vertraut zu machen. Betrage der Anstieg sieben Tage nach Behandlungsbeginn nicht mehr als zehn Prozent, solle der nun gemessene Wert als neuer Referenzwert genommen werden. Nicht zwangsläufig müsse ein Anstieg des Plasmakreatinins daher zu einem Absetzen der Behandlung mit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten führen [7].

„Erfahrungsgemäß ist es zudem von großem Nutzen, die Patienten direkt zu Beginn der Behandlung über die möglichen vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen des Antiarrhythmikums in den ersten drei Tagen aufzuklären", empfahl Lewalter. Mit guter Aufklärung werde in der Regel so die Compliance der Patienten erhöht.

Über Vorhofflimmern:
Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung: Fast sieben Millionen Menschen in der Europäischen Union und in den Vereinigten Staaten sind davon betroffen [3,8]. VHF ist derzeit eine
bedeutende ökonomische Belastung für die Gesellschaft und führt zu potenziell lebensbedrohlichen
Komplikationen. VHF erhöht das Risiko für Schlaganfall um das Fünffache [2], verschlechtert die Prognose von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren3, verdoppelt das Mortalitätsrisiko4, und ist mit einer bedeutenden Belastung für Patienten, Ärzte und das Gesundheitssystem verbunden. Krankenhauseinweisungen aufgrund von VHF haben in den letzten Jahren dramatisch zugenommen (um das Zwei- bis Dreifache). VHF-bedingte Krankenhauseinweisungen machen ein Drittel aller Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzrhythmusstörungen und der Todesfälle in den USA und Europa aus. 70 % der jährlichen Ausgaben für das VHF-Therapiemanagement in Europa wird durch Krankenhausbehandlung und Interventionen verursacht[8].

Über VHF-bedingte Hospitalisierungen:
VHF ist mit einer hohen Rate an Hospitalisierungen assoziiert.9 Es gibt eine Vielzahl an Gründen für VHF-bedingte Hospitalisierung, wie Palpitationen, Beginn der antiarrhythmischen Therapie, Prozeduren, Komplikationen aufgrund von Komorbiditäten, ebenso wie Rehospitalisierungen im Zusammenhang mit diesen Ursachen. Es gibt Belege, dass die Rate VHF-bedingter Krankenhausaufenthalte und assoziierte Kosten mit der Zeit ansteigen, insbesondere aufgrund der alternden Bevölkerung.9 In den USA waren VHF-bedingte Hospitalisierungen 2000 dreifach höher als noch zwei Dekaden zuvor.10 In Frankreich zeigte eine Studie, dass 31,3 Prozent der VHF-Patienten im Laufe eines Jahres hospitalisiert wurden.11

VHF ist eine chronische, progressive Krankheit und die Kosten steigen mit jedem Wiederauftreten, hauptsächlich getrieben von den Hospitalisierungen. Der Umfang der Aufwendungen für die Behandlung von VHF, die aufgrund von Hospitalisierungen entstehen, rangiert zwischen 44 und 73 Prozent. 8,12,13,14,15 Die ökonomische Gesamtlast innerhalb von fünf EU-Ländern wurde auf über sechs Milliarden Euro geschätzt.11,14 Die Ausgaben des Gesundheitssystems von Groß-Britannien für VHF-bedingte Krankenhausaufenthalte stiegen zwischen 1995 und 2000 um das 2,2-fache.13

Über Dronedaron (Multaq):
Dronedaron, entdeckt und entwickelt von sanofi-aventis, stellt eine der wenigen neuen Behandlungsoptionen für Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) in den letzten 10 Jahren dar. Die Zulassung von Dronedaron basiert auf der Prüfung eines umfassenden klinischen Entwicklungsprogramms, einschließlich sieben internationaler, multizentrischer, randomisierter klinischer Studien mit mehr als 7.000 Patienten, darunter die Meilensteinstudie ATHENA. ATHENA war die größte jemals mit einem Antiarrhythmikum bei Patienten mit VHF und Vorhofflattern durchgeführte Studie. Sie schloss 4.628 Patienten ein, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 30 Monaten. In der ATHENA-Studie reduzierte Dronedaron zusätzlich zur Standardtherapie den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Krankenhausaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo um 24% (p<0,001), und erreichte damit den primären Endpunkt der Studie. Die Reduktion war konsistent in allen Studiensubgruppen basierend auf Baseline-Charakteristika oder Medikation.

Dronedaron wird zweimal täglich als 400 mg-Tablette eingenommen. Davon sollte eine Tablette mit dem Frühstück und eine mit dem Abendessen eingenommen werden. Die Behandlung mit Dronedaron kann ambulant initiiert werden. In den Studien waren die am häufigsten auftretenden
Nebenwirkungen mit zweimal täglich 400 mg Dronedaron: Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Asthenie. Die Anwendung von Dronedaron ist kontraindiziert bei instabilen Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatininclearance < 30 ml/min. Wegen begrenzter Erfahrung bei stabilen Patienten mit kürzlich (vor 1 bis 3 Monaten) aufgetretener Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder mit linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF) < 35 % wird die Verwendung von Dronedaron bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Ebenfalls kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren, Torsades de Pointes verursachenden Medikamenten sowie Antiarrhytmika der Klasse I und III.7

Referenzen
1) The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2010. doi: 10.1093/eurheartj/ehq278. Guidelines for the management of atrial fibrillation. http://eurheartj.oxfordjournals.org/
2) Lloyd-Jones et al. Lifetime Risk for Development of Atrial Fibrillation: The Framingham Heart Study. Circulation. 2004; 110:1042-1046.
3) Fuster V et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2006) 27, 1979-2030.
4) Benjamin EJ et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998 Sep 8; 98(10):946-52.
5) Hohnloser SH et al. ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(7):668-78.
6) Crijns HJGM et al. Effects of dronedarone on clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and coronary heart disease: insights from the ATHENA study. Eur Heart J 2009;30(Abstract Suppl):450
7) Fachinformation Multaq unter: https://www.vhf-portal.de/index.php?ID=134
8) Ringborg A et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace. 2008 Apr;10(4):403-11. Epub 2008 Mar 7.
9) Go AS et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285:2370-5.
10) Wattigney WA et al. Increasing Trends in Hospitalization for Atrial Fibrillation in the United States, 1985 Through 1999: Implications for Primary Prevention, Circulation 2003;108:711-6
11) Le Heuzey JY et al. Am Heart J 2004;147:121-6
12) Coyne KS et al. Value Health 2006;9:348-56
13) Stewart S et al. Heart 2004;90:286-92
14) Reynolds MR et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2007;18:628-33
15) McBride D et al. Value Health 2008;12:293-301

 

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